בר-דעת, הפודקאסט של בר-אילן - בריאות #3 פריצת דרך בניבוי מבנה החלבונים, פרופ' רון אונגר
- נחמה אריאלי
- 3 days ago
- 10 min read
צורתן של רוב מולקולות החלבונים אינן ידועות, מכיוון שהן קטנות מדי בכדי לראותן במיקרוסקופ. זה 50 שנה מנסה המדע לפתח שיטה לניבוי המבנה באופן חישובי, אך בהצלחה חלקית בלבד. לאחרונה הצליח צוות של גוגל לפתח אלגוריתם לניבוי מבני חלבונים. פרופ' רון אונגר מהפקולטה למדעי החיים מסביר את משמעות הגילוי.
תאריך עליית הפרק לאוויר: 14/04/2024.
[מוזיקת פתיחה]
קריין: "בר-דעת". הפודקאסט של אוניברסיטת בר-אילן.
והפעם - לפני מספר שבועות, צוות של גוגל הצליח לפתח אלגוריתם שמנבא את צורתן של מולקולות החלבון. כיצד הם עשו זאת ומה הן המשמעויות? עם פרופסור רון אונגר, מהפקולטה למדעי החיים.
[מוזיקה]
פרופ' אונגר: שלום, אני רוצה לדבר איתכם היום על פריצת דרך שהייתה בתחום שבו אני עוסק כבר למעלה מ-30 שנה. ייתכן שחלקכם ראיתם, קראתם זה בעיתונים. אה… מדובר בניבוי המבנה התלת מימדי של חלבונים. ובשיחה היום אני רוצה לדבר על שני נושאים. א', על ה… להציג את הבעיה ולספר על הפתרון שלה, אבל גם לספר על הדרך המאוד מיוחדת שבה הושג הפתרון בשיתוף של תחרות ושל מעורבות של חברת גוגל. אני חושב שזה יהיה סיפור מאוד מעניין.
[מוזיקה]
לי יש חלק אישי בסיפור הזה. גם, כמו שאמרתי, זה חלק מנושא המחקר שלי, אבל אני גם הייתי מעורב ב… כחלק מהתקופה שבה עשיתי את לימודי הפוסט-דוקטורט בארצות הברית, הייתי מעורב בייסוד המסגרת הזאת שלמעשה אחרי הרבה שנים אפשרה את הפתרון.
עכשיו, הודעת אזהרה. לא כל מה שאני אגיד פה יהיה לחלוטין מדויק, בגלל מגבלות הפורמט ובגלל הרקע האישי של כל אחד, אני לא… אני מעגל קצת פינות, אבל בגדול, כל מה שאני אומר זה עובדות מדעיות נכונות ואתם יכולים לסמוך על זה.
אז ככה, אה… מבוא מאוד מאוד קצר לביולוגיה. בגוף האדם, גוף האדם מייצר כ-20,000 סוגים שונים של חלבונים. כמובן שיש לנו אלפים של עותקים מכל אחד מהחלבונים האלה. החלבונים הם אנזימים ש… מאיצים פעילות כימית בתוך הגוף. חלקם חלבונים מבניים שבונים את השלד של התאים. חלקם חלבוני חישה כמו רדופסין שקיים בעין ומגיב לפוטונים של אור. חלבוני בקרה על תהליכים בתוך התא. טרנספורטרים, חלבונים שנושאים איתם חלבונים אחרים, למשל, המוגלובין, זו אולי דוגמה מפורסמת, זה החלבון שנושא איתו חמצן מהריאות לשרירים.
איך נוצרים חלבונים? חלבון זאת למעשה שרשרת של מאות חומצות אמינו. יש בטבע 20 סוגים של חומצות אמינו, אלנין, ציסטאין, אספרטיק אסיד, לא אמנה פה את כולם, אבל בסך הכל 20 סוגים, שמורכבים כמו שרשרת, אחד אחרי השני, בסדר מסוים. יש חלבונים קטנים שהאורך שלהם הוא אולי 50 חומצות אמינו. יש חלבונים, רוב החלבונים בדרך כלל הם כמה מאות חומצות אמינו. יש חלבונים מאוד ארוכים של אלפי חומצות אמינו. בסך הכל זאת שרשרת של 20 חומצות, ובין כל חומצה לחומצה, הכימיה מאפשרת פיתול מרחבי. לכן השרשרת הזאת בעצם יכולה להתפתל ב… במרחב, ואכן, לכל חלבון יש את המבנה התלת מימדי המאוד ספציפי שלו, שמאפשר את פעולתו. למשל, ההמוגלובין שדיברנו עליו קודם, יש בו ארבעה חללים כאלה, שבתוך כל חלל א… יכולה להתמקם מולקולה של heme שעל גביה יושב אותו חמצן שאנחנו מובילים מהריאות לשרירים.
איך אנחנו יודעים מה המבנה של חלבון מסוים? כמו שאמרתי, לחלבון יש מבנה תלת מימדי מסוים. איך אנחנו רואים מה המבנה? אז חלבונים אלה דברים מאד מאד קטנים, אנחנו מודדים את הגודל שלהם ב-אנגסטרמים, שזה 10 במינוס 10 של מטר. אלה גדלים שאי אפשר לראות לא במיקרוסקופ אופטי, לא במיקרוסקופ אלקטרוני, ולכן השיטה שבה משתמשים בכדי לפתור את המבנה התלת מימדי של החלבונים נקראת קריסטלוגרפיה. זה למעשה לקחת את החלבונים האלה, לרכז אותם בתמיסה בריכוז מאוד מאוד גבוה. ולכן נוצרים גבישים, אולי כמו ניסויים שעשיתם בתיכון או בבית, שמתם אה… סוכר על אה… חוט בתוך תמיסת סוכר וראיתם שהסוכר מתגבש לגבישים כאלה מסביב לחוט, או אפשר לעשות את זה גם עם חומרים נוספים. בעצם זה מה שאנחנו עושים עם חלבונים. מקבלים מן גוש כזה שמכיל מיליונים של עותקים מאותו חלבון. את הדבר הזה אנחנו מקרינים עליו בקרינת איקס, ומהחזר האלקטרונים מתוך האטומים שנמצאים במבנה, אנחנו יכולים בדיעבד, בתהליך מתמטי ארוך ומסובך, להבין איפה נמצא כל אטום במבנה.
אז כמו שאמרתי, בחלבונים יש בסביבות נניח 150 חומצות אמינו. כל חומצה אמינית מורכבת מכ-10 אטומים. זה אחד מהמקומות שבו אני לא לגמרי מדייק אבל בערך. אה… וכל העסק הזה שרוי בתמיסה מימית, ולכן מדובר פה בסך הכל במיקום תלת מימדי של עשרות אלפי אטומים, שברגע שאנחנו יודעים כל אטום איפה הוא נמצא, אנחנו בעצם מבינים את המבנה התלת מימדי של החלבון.
[מוזיקה]
כבר ב… לפני 60 שנה מדען בשם אנפינסן אה… הוכיח שחלבון, לחלבון יש את כל המידע הדרוש להתקפל. אין צורך אה… במידע חיצוני נוסף. אם משאירים חלבונים במבחנה וחוזרים אחרי שנייה, הם מוצאים לעצמם את המבנה התלת מימדי הספציפי שלהם. זה לא בדיוק נכון בתוך תאים, כי בתאים יש הרבה מ… יש אוסף של הרבה מאוד חלבונים שונים, ושם זה סביבה צפופה, ואז יש מנגנונים שעוזרים לחלבונים להתקפל, פשוט נניח מבודדים אותם מחלבונים אחרים. אבל כל חלבון כשלעצמו יודע להתקפל.
אפשר לחשוב על בעיית הקיפול כבעיה של נניח אתם לוקחים שרוך נעליים, זה סרט ארוך, ליניארי, אבל אתם עושים בו לולאות, קושרים אותו, מפתלים אותו ומקבלים מבנה ספציפי. החלבון עושה אותו דבר. אבל איך ה… איך החלבון יודע מה הוא עושה, והאם אנחנו יכולים למצוא תהליך חישובי, אלגוריתם שינבא או למעשה יחשב מתוך הרצף את המבנה התלת מימדי הספציפי שכל חלבון, כאמור, יודע למצוא לבד.
מאחר שהמבנה מאוד מאוד חשוב להבנת הפעילות של החלבון, כמו למשל בדוגמה של ההמוגלובין שהבאתי. כשרואים את ארבעת החורים, מבינים ששם ישב החמצן שיגיע מהריאות לשרירים. הרי להבנת… לידיעת המבנה התלת מימדי יש חשיבות רבה בתחום של הבנת התהליכים הביולוגיים, למעשה גם פיתוח תרופות. אם נדע איך החלבון נראה, נוכל להתחבר אליו, נוכל לחבר לו תרופות, נוכל לשפר את פעילותו, נוכל לעכב את פעילותו. אז זה… זה נושא מאוד מאוד חשוב בביולוגיה המודרנית, שנקרא ביולוגיה מבנית.
כשאנשים התחילו לחשוב על הגישות לפתרון הבעיה, כלומר איך נצליח מתוך הרצף, ללא כל המכשור והתהליך הקריסטלוגרפי, שלוקח לקבוצות מיומנות חודשים עם ציוד מאוד יקר, איך נוכל לעשות את זה במחשב? אה… יש בעצם שתי גישות עיקריות. גישה אחת היא גישה של סימולציה של התהליך הפיזיקלי. החלבון בעצם זה אוסף של אלפי אטומים, כמו שאמרנו, וכל אטום זז בהשפעת האטומים האחרים. יש כאלה שדוחים אותו, יש כאלה שמושכים אותו. אז אם נעשה סימולציה, בתהליך שנקרא Molecular Dynamics, אגב, על התהליך הזה פרופסור מייקל לויט קיבל פרס נובל לפני כמה שנים. הוא עסק בפיתוח השיטות האלה. אבל למעשה השיטות האלה לא הצליחו לתת לנו פתרון טוב כבעיות של ניבוי של המבנה התלת מימדי. הגישה השנייה אומרת שבעצם החלבון אה… מנסה, כמו כל מערכת פיזיקלית, למצוא את מצב האנרגיה המינימלית. אם נדע את פונקצית האנרגיה שכל ה… כל האטומים מושפעים ממנה, נוכל לחשב בשיטות מתמטיות את הסידור של כל האטומים, כך שבסך הכל המצב האנרגטי של כל המערכת יהיה מינימלי. ואנשים ניסו גם בשיטות האלה.
ו… באופן מפתיע בשנות ה-90, כלומר לפני 30 שנה, הייתה איזה תחושה בעולם המדעי שהבעיה הולכת ונפתרת. התפרסמו מאמרים בעיתונים הכי אה… חשובים, שבהם קבוצות שונות תיארו שהם מצליחים לפתור את המבנה התלת מימדי של חלבונים שונים.
אבל אני רוצה פה להסביר קצת את הפרובלמטיקה של העניין הזה. איך אנחנו יודעים האם מישהו מצליח? הרי אם מדובר בלפתור מבנים שהמבנה שלהם כבר ידוע, אז אה… זאת לא בעיה. ואם מדובר בלפתור מבנים שהמבנה שלהם לא ידוע, אז איך נדע שאותו מתיימר לפתור אכן פתר את המבנה?
אז מה שאנשים עשו זה אמרו ככה, "בואו נניח שאנחנו לא יודעים את המבנה, נשכח מכל מה שאנחנו יודעים ואני אראה לכם שאני מצליח לשחזר את המבנה הנכון". אבל איכשהו, חלק בדיעבד, חלק בתמימות, חלק לא בתמימות אולי, כשהפתרון קיים, אנשים מצליחים להגיע אליו. אבל זו לא באמת בחינה אובייקטיבית של היכולת לנבא מבנה שאף אחד לא יודע איך הוא נראה.
[מוזיקה]
ולכן בשנות ה-90 הוקמה תחרות שנקראת CASP. בתחרות הזאת, CASP זה Critical Assessment of Structural Prediction. הרעיון מאחורי התחרות הזאת שהגה אותה מדען מאוניברסיטת מרילנד בשם ג'ון מולט, שם אני עשיתי את ההשתלמות אחרי הדוקטורט שלי, והייתי שותף לחלק מהרעיונות האלה. הרעיון אמר ככה: אנחנו נאסוף… הרי פתירת מבנה זה תהליך שלוקח חודשים, כמו שאמרתי. ולכן נוכל לאסוף מקריסטלוגרפים שרק מתחילים את העבודה, נבקש מהם את הרצף של המבנה שעליו הם עובדים, ונפיץ אותו בין כל אלה שמתיימרים להיות מסוגלים לפתור מבנים. התהליך של הפתרון עצמו לוקח חודשים. אחרי חודשים, כאשר ייפתר המבנה, אנחנו נעצור את השלב של הניבוי, נאסוף מכל המנבאים את התחזית שלהם, ואז נשווה את מה שהם, כל אחד מהקבוצות הניבוי, מה שהם מציעים, לעומת המבנה, שעד אז כבר ייפתר. ובאמת, בתחרות הראשונה היו איזה שמונה או תשעה חלבונים כאלה. וככה יצאנו לדרך. היום אנחנו כבר הגענו, זה אני אספר לכם בהמשך, הגענו לתחרות אה… מספר 14.
[מוזיקה שממשיכה בשקט ברקע]
עכשיו כאן אני רוצה לספר סיפור אישי. אני, אחרי שהייתי באוניברסיטה של מרילנד, חזרתי לארץ, וזה היה בשנת 95', כמדומני. והתבקשתי להיפגש עם מדען עולה מרוסיה, איש מבוגר, שהגיע עם שני משקיעים, והם סיפרו לי שיש למדען הזה דרך לנבא את המבנה התלת מימדי של חלבונים. אני אה… נסעתי להיפגש איתו, הוא גר באיזה פנטהאוז בצפון תל אביב שכנראה המשקיעים מימנו לו. אה… הוא הסביר לי את התאוריה. התאוריה הייתה מדעית, אבל נראתה לי מאוד מוזרה. היא לא הסכימה עם כל מה שאני ידעתי על מבנה של חלבונים. אבל אמרתי להם, "תשמעו, זה לא… זה… דווקא עכשיו יש את התחרויות האלה. אם אותו מדען, אם אתה חושב שאתה יודע לפתור את המבנה, אז בוא, תשתתף בתחרות, תוכיח לכולם שאתה צודק. ותזכה גם לכסף של המשקיעים וגם לתהילת עולם. אה… אבל זה מדד אובייקטיבי, כי אתה… התאוריה, אפשר להסכים איתה או לא להסכים איתה, אבל צריך להעמיד אותה במבחן המציאות". ובכן, הבעיה הייתה שהבחור הזה… הבחור, האיש המבוגר לא כל כך היה בעולם הטכנולוגי, ואת הניבויים צריך להגיש בתור אה… כחלק מתוכנת מחשב, בקבצים, והוא לא עבד ככה.
בעצם מה שהוא עשה, והסכמנו לזה בתחרות, הוא בעצם שלח מודל שמורכב מסרט נייר ארוך, ואת המגעים של החלבון הוא איכשהו מימש על ידי זה שהוא, חלקים מסוימים של הסרט הזה הוא חיבר עם סיכות ביטחון. זה היה משהו מוזר. אגב, במשרד שלי יש עדיין מודל אחד כזה שהוא בנה. רק שתירגמנו את האובייקט הזה מהנייר וסיכות הביטחון למבנה תלת מימדי, הכנסנו אותו לקואורדינטות של קובץ במחשב, ולא היה שום דמיון בין מה שהוא הציע ל… למבנה הנכון שבינתיים נפתר.
סיפרנו לו על זה, אז הוא אמר, "אה, אשתי…" הייתה לו אישה צעירה, נאה, אני חייב להגיד, שהייתה אסיסטנטית שלו, והוא טען שהיא לא הבינה אותו והיא לא סידרה את מה שהוא התכוון. אז נתנו להם שוב והם הגישו שוב פתרון אחר. וגם הפתרון הזה, לצערי, לא היה נכון, והודענו לו את זה. לא יודע מה קרה לו ולא יודע מה קרה למשקיעים. אני מקווה שלא הפסידו שם מדי הרבה כסף.
[מוזיקה מתגברת ונפסקת]
בכל אופן, בתחרות עצמה, אחד הדברים הראשונים שעשו זה פיתחו מדד מספרי פשוט, בכדי להגיד עד כמה האובייקט התלת מימדי שאנחנו מנבאים דומה למבנה הסופי. מדובר פה בסך הכל בשני גופים גיאומטריים, אז אפשר לסובב ולהזיז ולהניח אחד על השני, זאת בעיה גיאומטרית. ופוּתח מדד שנותן ציון בין 0 ל-100, כאשר 0 זה אומר שהניבוי שלך לחלוטין לא דומה בכלום למבנה הנכון, ולעומת זאת 100 אומר שמצאת בדייקנות מופלאה את המבנה.
אז בשנות ה… בשנים הראשונות של התחרות הזאת, בעצם הביצועים של הקבוצות המובילות, אותם אלה שטענו בעיתונות שהם מצליחים לפתור את המבנה, הביצועים שלהם היו בסביבות 40%, שזה לא רנדומלי, אבל זה רחוק מאוד מההצלחה שאותה… שעליה הם דיברו. ככה שהמדד האובייקטיבי הזה וההתעמתות עם המציאות בהחלט הבהירה לתחום איפה אנחנו עומדים באמת. והתחרות הזאת חזרה כל שנתיים, העסק הזה בינתיים התמסד, והיו יותר חלבונים כמטרות בכל תחרות. אה… ולאט לאט העסק גם נהיה מין אתר במחשב, וכל העסק נהיה יותר ממוסד ומסודר. ובמשך השנים הייתה התקדמות איטית, אז עלו מ-40% ל-45% בממוצע, הקבוצות שהשתתפו. גם נוספו יותר קבוצות שהשתתפו, בתחרות האחרונה השתתפו כמה עשרות קבוצות. ו… ההתקדמות הייתה איטית.
לפני שלוש שנים היה התחרות מספר 13, ושם לראשונה, לפני התחרות הזאת, הגענו בערך ל-60%, על פני 20 השנה שעברו. ובתחרות האחרונה ב-2017, כמדומני, לפני זאת שנערכה ממש עכשיו, הייתה פריצת דרך. הפריצת דרך נבעה מזה שגוגל הקימה צוות אה… שנקרא AlphaFold… שאלה מעניינת מה משך את גוגל, ואני אדבר על זה אולי בהמשך, מה משך את גוגל לתרום את הזמן ואת הכסף לממן צוות של כ-15 איש, וגם את אמצעי המחשוב המאוד כבדים שיש להם. והם נכנסו לתחרות ועל זה הם עובדים.
אז כבר בתחרות הקודמת התוצאות שלהם בממוצע היו תוצאות יותר טובות משל שאר הקבוצות. שאר הקבוצות, כמו שאמרתי, הגיעו ל-60%, הקבוצה של גוגל הגיעה לבין 65 ל-70%. אז בהחלט היה להם פה חידוש קונספטואלי. ומה שהם הביאו איתם זה את התחום של מה שאנחנו קוראים אינטליגנציה מלאכותית, למידת מכונה, ליתר דיוק תחום שנקרא deep learning. הם בנו רשתות אה… נוירונים שלמדו מתוך חלבונים דומים, אבל לא מאוד דומים, את הפרטים של… את הדקויות של הקשרים בין אטומים, ובתהליך שאנחנו לא נוכל להיכנס אליו עכשיו, אבל הצליחו באמת לשלב את כל האינפורמציות האלה והגיעו לתוצאות הרבה יותר טובות.
אז זה היה ב-CASP 13. ב-CASP 14 שקרה לפני שבוע למעשה, א… הייתה פריצת דרך. המארגנים, אותו ג'ון מולט, סיפר לי שהוא נפל מהכיסא כשהוא… נפתחו הקבצים והוא יכל להשוות את הניבוי של גוגל למציאות. התוצאות, במדד הזה של ה-GDT שהזכרנו קודם, הגיעו בממוצע ל-90%. זאת אומרת, הייתה להם קפיצת דרך מדהימה מהתחרות הקודמת לתחרות הנוכחית. ואני חייב להדגיש, 90% זה אומנם לא 100%, אבל זה אולי קרוב מספיק. אה… אם רוצים לתכנן תרופה, ייתכן שבמודל שדומה ב-90% למודל האמיתי, הפרטים מספיק דומים ככה שנוכל בהחלט לעבוד עם המודל, ואולי לא נצטרך בכלל את הפתרון הניסיוני שהוא כל כך מייגע. אז ההצלחה הפנומנלית של CASP אומרת… אני לא אומר שהבעיה נפתרה, אבל בהחלט להרבה מאוד צרכים פרקטיים ההתקדמות היא מזהירה, ואני מניח שבתחרות הבאה זה יהיה עוד יותר טוב ואנחנו נוכל באמת להכריז על… על זה שאנחנו מצליחים לנבא את המבנה התלת מימדי של חלבונים. זה לא אומר שאנחנו מבינים איך החלבון עצמו מתקפל, זאת א… שאלה אחרת.
[מוזיקה ממשיכה בשקט ברקע]
אני רוצה לחזור רגע לדרך המאוד ייחודית שבה העסק הזה נפתר. העסק הזה לא נפתר בעבודה של מדענים רגילים, נקרא להם, שעבדו במעבדות שלהם והחליפו אינפורמציה דרך מאמרים. אלא המיסוד הזה של הכנסים, העובדה שהיה מדד מאוד מאוד ספציפי שאיפשר לעקוב במשך השנים על התקדמות. אני חושב שהעובדה הזאת משכה גופים כמו גוגל שמחפשים אתגרים מדידים כאלה. זו לא שאלה אמורפית שבוא נתקדם באיזשהו תחום מדעי. זה שאלה שאפשר לבדוק את ההצלחה ולהגיד "אנחנו הכי טובים". אנשים אוהבים להתחרות ושיש להם הזדמנות, אז… התחרות היא לא על כסף, אבל יש פה הרבה תהילה. אה… לכן אני חושב שזה הצליח למשוך חברה כמו גוגל להשקיע את כל המשאבים האלה, להביא ידע מתחומים שונים, לא רק ביולוגיה. הם כמובן השתמשו בידע הביולוגי שהקבוצות האחרות צברו, אבל הכניסו את הידע שלהם במדעי המחשב ובלמידת מכונה. ובאמת גרמו לפריצת הדרך הזה… הזאת.
עדיין לא ברור, לפחות לי, מה גוגל הולכים לעשות עם הדבר הזה. בהרצאה שהם נתנו בכנס, הם חשפו את הרעיונות שלהם, אבל הם לא נתנו את הפרטים. לא ברור אם הם יקימו שרת שיאפשר, כמו ברוח הדברים השיתופיים בתחום הזה, לאנשים באמת להשתמש בתוכנה שלהם, או שזה… הם ימכרו את זה או ישכירו את זה. זה עוד לא ברור. אנחנו כמובן צריכים לקוות שהם באמת ישתפו את הקהילה בתוצאות, אבל אני חושב שגם אם לא, ברגע שהעסק הזה נפתח וההיגיון מאחורי השיטות שלהם מוצג לציבור, אז אולי יקח עוד קצת זמן, אבל הידע הזה יהיה נחלת ה… הקהילה המדעית. ואני חושב שיהיו לזה השלכות א… חשובות מאוד בתחום פיתוח התרופות והיכולות שלנו להתמודד אה… עם אתגרים בתחום הביולוגיה. כמובן היום החיסון לקורונה הוא דוגמה מכיוון אחר ליכולות המאוד מרשימות שהתחום הזה, הביולוגיה המולקולרית בכלל והביולוגיה המבנית בפרט, צברה בתקופה האחרונה, ואנחנו רק יכולים לקוות שבעתיד התגליות יהיו מרשימות עוד יותר.
[מוזיקה מתגברת וממשיכה ברקע]
קריין: תודה שהאזנתם ל"בר-דעת". מיטב המרצים והחוקרים של בר-אילן בחרו עבורכם את הנושאים המסקרנים ביותר מתחום התמחותם. התוצאה: ספריית פודקאסטים משובחת שכולה זמינה לרשותכם. בר-אילן, משפיעים על המחר, היום.
עורך - דור קומט. מפיק ראשי - אורי טולדנו. תודה על ההאזנה.
לעוד פרקים של הפודקאסט לחצו על שם הפודקאסט למטה
Comments