מחלות הסרטן הן גורם המוות השני בשכיחותו בעולם המערבי. פרופ' אורי ניר מהפקולטה למדעי החיים בוחן את השאלה - האם תקיפת מנגנוני יצור האנרגיה של התא הסרטני פותחת אופק חדש לריפוי המחלה?
תאריך עליית הפרק לאוויר: 24/08/2021.
[מוזיקת פתיחה]
קריין: "בר-דעת", הפודקאסט של אוניברסיטת בר-אילן. והפעם, מחלות הסרטן מהוות את גורם המוות השני בשכיחותו בעולם המערבי. האם ניתן לתקוף את מנגנון ייצור האנרגיה של התא הסרטני על מנת לפתוח אופק חדש לריפוי המחלה? עם פרופסור אורי ניר מהמחלקה למדעי החיים.
[מוזיקת רקע]
פרופ' ניר: אנו נמצאים באיבה של מגפה עולמית אשר משנה סדרי עולם. אולם במקביל, ממשיכים לעמוד לפיתחנו ולפיתחה של האנושות כולה, אתגרים בריאותיים אשר ימשיכו להתקיים גם כשנתגבר על מגפת הקורונה. אחד מאלו הוא מחלת הסרטן, או יותר… או ליתר דיוק, משפחת מחלות הסרטן על כל גווניה וסוגיה. גידולי הסרטן נחלקים לגידולים רכים, ואלו בעיקרם סרטני הדם, ולסרטנים קשיחים, המכונים באנגלית solid tumors, הגדלים כגושים ברקמות כגון כבד, לבלב, מעי, שד וכולי.
כאשר גוש הסרטן הראשוני גדל ומצטברת בו מסה משמעותית של תאי סרטן, גורמת הצפיפות והמאבק על זמינות כלי הדם ואספקת מזון בתוך הגידול, לנדידת חלק מתאי הסרטן לאיברים ורקמות אחרות בגוף החולה. כלומר, תאים עוזבים את הגידול הראשוני, נודדים בגוף החולה, תהליך הקרוי יציר… תהליך יצירת גרורות. כלומר המחלה מתחילה להתפשט בגוף החולֶה או החולָה וגידולים משניים מתפתחים בגוף החולים.
יש בידינו כיום כלים מועטים ולא מאוד יעילים כדי להתגבר על הגידולים הגרורתיים, והתפתחות התהליך הגרורתי הוא גורם המוות העיקרי בקרב חולי הסרטן. פגיעה יעילה בתאי הגרורה בלא שתיגרם פגיעה בתאים בריאים היא אם כן האתגר המרכזי כיום בפיתוח תרופות כנגד מחלת הסרטן.
[מוזיקת רקע]
גידולי הסרטן נחלקים לגידולים רכים, ואלו בעיקרם סרטני הדם, ולסרטנים קשיחים, ש… הנקראים באנגלית solid tumors, הגדלים כגושים, ברקמות כגון כבד, לבלב, מעי ושד. כפי שכולכם יודעים, מחלת הסרטן או מחלות הסרטן נחשבות לגורם המוות השני בהיקפו בחברה המערבית. דבר שמציף באמת את כל נושא הסרטן כאחד האתגרים הבולטים לאנושות בבואה להתמודד עם אתגרים רפואיים. אבל גם תהליך הסרטן והסרטן עצמו, כפי שקורה במספר תהליכים בטבע, אינו חף מבעיות ואתגרים. תאי הסרטן אלה בעצם תאים בגופנו שעברו שינוי גנטי, כתוצאה מזה הם מתחלקים בצורה מאוד מואצת ולא מבוקרת, ובמקרה של סרטנים קשיחים, הם יוצרים גושים באיברים שונים בגופנו, והצמיחה של הגושים האלה יכולה לפגוע בתפקוד האיברים שבהם מתפתח הגידול. אלא שצמיחת והתחלקות והתרבות התאים בגושים גורמת עם הזמן לצפיפות התאים ולריבוי מסת התאים יחסית לכלי הדם אשר מזינים את הגידול, וכאשר הצפיפות הזאת מגיעה למצב, או מביאה למצב שתאים שונים, תאי סרטן שונים שם מתחילים לסבול מחוסר באספקת דם, חלק מהתאים המרכיבים את הגידול מחליטים לעזוב את הגידול, לנדוד בגוף החולֶה או החולָה, ולחפש אתרים חדשים בהם יוכלו ליצור גידולים משניים.
התהליך הזה של נדידה בגוף החולֶה או החולָה הוא תהליך הנקרא תהליך גרורתי או מטסטטי, וכפי שאנחנו יודעים היום, התהליך הגרורתי הזה בעצם מביא להתפשטות המחלה בכל גופו, או ברוב גופו, של החולֶה או החולָה.
למזלנו, תהליך יצירת הגרורות ותהליך יצירת הגידולים המשניים הוא תהליך שאינו יעיל יחסית. רק עשרה אחוז מהתאים אשר עזבו את הגידול הראשוני, יתפזרו בגוף החולֶה או החולָה, ויתבססו ליצור גידולים משניים, רק עשרה אחוז מהם יצליחו באמת ליצור גידולים משניים. והסיבה נובעת מכך שתהליך הנדידה של התאים, מהגידול הראשוני אל רקמות שונות בגוף החולה, ואגב, הנדידה הזאת אינה אקראית. סרטנים שונים שולחים גרורות לרקמות מוגדרות, כמו למשל סרטן המעי הגס שולח גרורות בעיקר לכבד, סרטן השד והערמונית שולחים בעיקר לעצמות. אבל הדרך שעושים תאי הסרטן, מהרגע שהם עוזבים את הגידול הראשוני ועד הגיעם לאתר החדש שבו הם שואפים להקים את הגידול המשני החדש, היא דרך חתחתים ומאוד מאתגרת. דומה הדבר למצב שיחליט אדם לעזוב מקום מגורים מבוסס ותומך, כמו תל אביב או גבעת שמואל, ולקחת את מטלטליו ולנוע אל הר נישא בנגב שאיננו מיושב, שאין שם תשתית מים או חשמל, ולהחליט להקים שם קהילה חדשה. אדם שיעשה את זה, יצטרך להיות מסוגל לשרוד, לפחות בשלבים הראשונים, בתנאים של חוסר חשמל, חוסר מים, חוסר אספקת תשתיות. להיות מסוגל לשרוד בתנאים קשים, עד אשר הוא יקים את התשתיות הראויות ויצליח להקים קהילה חדשה בהר ה… הר טרשים קירח. זה מה שעובר על תאי הגרורה כאשר הם עוזבים את הגידול הראשוני. כלומר, הם בעצם חשופים לאתגר קיומי מאוד מאוד חזק.
אותם תאים שיצליחו לעשות את ה… לשרוד את התהליך הזה ולעשות אותו, אלה תאים שעברו שינויים גנטיים נוספים, והם הפכו להיות תאים אשר מסוגלים לשרוד בתנאים קיצ… בתנאי קיצון, בתנאים קיצוניים, שבהם אף תא אחר בגופנו אינו מסוגל לשרוד. תאים כאלה רוכשים יכולת עמידות כנגד רוב התרופות הקיימות כיום כנגד מחלת הסרטן, הם עמידים לכימותרפיה ולרוב התרופות הקיימות, דבר שהופך בעצם את תאי הגרורה לאתגר החשוב ביותר כיום במאבקנו לטיפול במחלת הסרטן. פגיעה יעילה בתאי הגרורה, בלא שתגרם פגיעה בתאים בריאים, היא אם כן האתגר המרכזי כיום בפיתוח תרופות כנגד מחלת הסרטן.
[מוזיקת רקע]
כדי לנסות ולהצטרף למאמץ העולמי שייעודו לפתח תרופות חדשות ממוקדות פעולה אשר תצלחנה להרוג גם את תאי הגרורה במחלת הסרטן, בלא לפגוע בתאים נורמליים, חיפשנו איזשהי דרך וגישה אשר אולי תוכלנה להיות ייחודיות בהשוואה למאמצים הרבים אשר מתקיימים כיום בעולם. הנחתנו הייתה שאם תאי הגרורה מצליחים לשרוד בתנאי קיום בלתי אפשריים של חוסר מזון וחוסר אספקת דם, חוסר חמצן, כנראה שהם יכולים לייצר אנרגיה בתנאי קיצון, בתנאים בלתי אפשריים. משום שייצור אנרגיה הוא תהליך בסיסי לכל תהליך ביולוגי, ודאי לתהליך של התפתחות ושגשוג תאי סרטן.
החלטנו לכן לפנות לתאי הסרטן, וממש להיכנס לתוך תחנות ייצור האנרגיה אשר מצויות בכל תא בגופנו, אבל ודאי בתאי סרטן, ותחנות ייצור האנרגיה האלה מכונות מיטוכונדריות. הן מצויות בכל תא וגם בתאי הסרטן. הנחנו שתחנות ייצור האנרגיה אצל תאי גרורה יכולות כנראה לייצר אנרגיה גם בתנאי קיצון של אספקה מועטת של חומרי מזון וחמצן. החלטנו ממש להיכנס לתוך… באמצעים מולקולריים משוכללים, להיכנס לתוך תחנות ייצור האנרגיה בתאי הגרורה, ולחפש שם איזשהו רכיב, איזשהו אנזים, איזשהו כלי, אשר מאפשר אולי, לתחנות ייצור האנרגיה בתאי הגרורה, לייצר אנרגיה גם בתנאי קיצון.
השקענו כעשרים שנה במאמצים המחקריים האלה, אשר לאחריהם גילינו אנזים מסוים, אנזים שהוא חלבון, אנזים… כל פעולות המטבוליות, כל פעילויות הבקרה בגופנו מבוצעות על ידי אנזימים. מצאנו אנזים אחד, המכונה FerT, אשר נמצא במיטוכנדריות, בתחנות ייצור האנרגיה של תאי גרורה, ואיננו נמצא באף תא נורמלי אחר בגופנו. הוכחנו גם שהאנזים הזה, הימצאותו ופעולתו, הם חיוניים כדי שתאי הגרורה יצליחו לייצר אנרגיה בתחנות ייצור האנרגיה, וכש… ופגיעה באנזים זה מביאה לקריסה אנרגטית בתאי הגרורה ולמותם.
למרבה הפלא, כפי שציינתי, האנזים הזה היה קיים אך ורק בתאי גרורה, או בתאים סרטניים, ולא בתאים נורמליים, לא באף תא אחר מתאי גופנו. מצאנו גם איזה גן בגוף שלנו, על כרומוזום 5, מקודד ליצירת האנזים הזה, ולאחר שאפיינו זאת, תמהנו כיצד ייתכן שבגופנו, בגוף נשים, גברים, יילודים וכולם, קיים גן שמקודד לאנזים אשר יכול להעצים פעולת מיטוכנדריה, והאנזים הזה נמצא רק בתאי סרטן או בתאי גרורה. היתכן שאנחנו נושאים בגופנו איזשהו גן שכל ייעודו לקודד או לכוון ייצור אנזים אשר יכול לקדם את מחלת הסרטן? דבר כזה לא ייתכן. ואמנם, למרות המאמצים הרבים שהשקענו כדי לברר היכן עוד, באופן נורמלי, מבוטא האנזים הזה, משום שידוע שתאי סרטן יכולים לקחת ולאמץ אנזימים מסוימים שלא אמורים להתבטא בהם, אלא רק בתאים נורמליים וללמוד כיצד לייצר אותם, אולם מאמצים רבים עדיין לא הובילו אותנו למצוא היכן נמצא האנזים הזה באופן רגיל, ורק לאחר השקעה מרובה של מאמץ מחקרי, גילינו לבסוף באיזה תא מתאי גופנו באופן נורמלי מבוטא אנזים זה.
[מוזיקת רקע]
אז כפי שאמרנו, תאי סרטן משתמשים במגוון אנזימים כדי לקדם את התהליך הסרטני. ברוב המקרים, אלה לא אנזימים יעודיים שנוצרו מלכתחילה בתוך גופנו כדי לקדם את תהליך הסרטן, אלא להפך, אלה אנזימים שייעודם להתבטא באיזשהו תא מתאי גופנו, וכאשר תאי הסרטן מזהים שאנזים כזה יכול לשרת אותם, הם לומדים כיצד לפתוח את הגן שמקודד לאותו אנזים, ולהכריח את הביטוי של אותו אנזים בתוכם. ומתוך הנחה וחשיבה זאת, סירבנו להרים ידיים והמשכנו לחפש היכן ייתכן שבאופן נורמלי, ובאיזה תא באופן נורמלי מתבטא האנזים FerT, אשר מצאנו אותו רק במיטוכונדריות, בתחנות ייצור האנרגיה, של תאי סרטן וגרורה, ולא מצאנו ברוב התאים הנורמליים בגופנו. ובאמת, לאחר חיפוש רב, מצאנו בסופו של דבר שבאופן נורמלי, מתבטא האנזים FerT בתחנות ייצור האנרגיה של אך ורק סוג תא אחד בגופנו. רק בתחנות ייצור האנרגיה של תאי זרע מתבטא האנזים הזה באופן רגיל. רק תאי זרע יודעים כיצד לפתוח את המנעול שנועל את הגן שמקודד לאנזים הזה, והם משתמשים באנזים הזה כדי להעצים את תחנות הכוח שבהם, את המיטוכנדריות, ותאי סרטן ראו שאנזים זה יכול להעצים את פעולת המיטוכנדריות ותאי ה… ותחנות הכוח, והחליטו לאמץ את הפטנט, למדו מתאי זרע כיצד לפתוח את הגן שמקודד לאנזים FerT, ועכשיו גם הם מבטאים אותו בתחנות הכוח שבהם.
ואז נשאלת השאלה מדוע שתאי גרורה, שהם בעצם התאים האלימים והפעילים ביותר שיכולים להיווצר בגופנו, לצערנו בהקשר של מחלה, מדוע הם החליטו לאמץ אנזים מעצים פעולת תחנות ייצור אנרגיה, מיטוכנדריות, דווקא מתאי זרע? מה מיוחד בתאי זרע? ובכן, לתאי זרע יש מגוון תכונות ייחודיות, אחת מהן, והבולטת בהן, היא שתאי הזרע הם התאים היחידים בגופנו אשר מבצעים את הפעולה שלה מחוץ לגופנו. כאשר תאי הזרע מצויים ואגורים באשכים, אצל הגבר, הם בעצם נמצאים במצב של חוסר פעילות. רק כאשר תאי הזרע מועברים לגוף האישה, לתעלת הלידה של האישה, הם חשים שהם נמצאים במקום מסוים אשר בו הם אמורים להתחיל ולהפעיל ייצור אנרגיה מאוד נמרץ, ומדוע הם מייצרים את האנרגיה בצורה נמרצת? משום שהם צריכים להפעיל את השוטון שלהם, לגרום לפעילות השוטון כך שהוא ידחוף את תאי הזרע לנוע במהירות כלפי הביצית, לעבר הביצית, ובמגמה להפרות את הביצית.
אבל את כל זה, את כל ייצור האנרגיה הנמרץ הזה, עושים תאי הזרע בתעלה הנקבית, בתעלת הלידה של האישה. הם עושים את זה בעצם בסביבה זרה לגמרי. בתעלת הלידה של האישה, אין לתאי הזרע כל כלי דם יעודיים שמכוונים כדי לספק דם, מזון וחמצן לתאי הזרע. תאי הזרע רק מוקפים בתמיסת סוכרים שבאה מנוזל הזרע, אבל הם בעצם, בניגוד לרוב התאים בגופנו, הם אינם מחוברים לכלי דם אשר מאפשרים לכל תאי גופנו, על ידי אספקת מזון חמצן, לייצר אנרגיה בתחנות ייצור האנרגיה שלהם. יוצא אם כן שתאי הזרע למדו בדרך כלשהי, אומנו, לייצר אנרגיה בתנאים בלתי אפשריים, בסביבה זרה, שבה אין שום אספקת דם להם. את היכולת הזאת, זאת בדיוק היכולת שאותה חיפשו תאי הגרורה. תאי הגרורה חיפשו אנזים, שיוכל… הם יוכלו לבטא אותו בתחנות ייצור האנרגיה שלהם, כדי להעצים את תחנות האנרגיה שלהם, ויאפשר להם… דבר שיאפשר להם לייצר אנרגיה בתנאי קיצון בלתי אפשריים. גם כשהם נודדים ברחבי גוף החולֶה או החולָה, וחווים אפיזודות של חוסר אספקת חמצן, או אספקת דם, חמצן ומזון.
ולכן, להנחתנו, הלכו תאי הגרורה ואימצו אנזים מעצים ייצור אנרגיה מתאי הזרע. נקודה מעניינת לציון היא, שעל אף העובדה שהאנזים FerT מבוטא ונעשה בו שימוש בעיקר רק בגוף הגבר, היות והגן שמקודד לאנזים FerT נמצא גם אצל נשים, מצאנו שגם גידולי סרטן גרורתיים, או גידולי סרטן למיניהם, שמתפתחים אצל נשים, גם הם יודעים כיצד לפתוח את הגן הזה, על אף שהוא לא אמור להיות פעיל בגוף האישה, הם יודעים לפתוח את הגן הזה ולהשתמש באנזים FerT, גם כדי להעצים התפתחות הגרורות בגוף האישה, כלומר, האנזים הזה פעיל וחשוב, לצערנו, לדחיפת התפתחות גרורות, הן אצל הגבר והן אצל האישה.
ולסיכום אני רוצה לציין, שמצאנו את התבטאות האנזים FerT במגוון מחלות סרטן. במגוון, לא בכולם, אבל ברובן. כלומר, ברוב הגרורות המתפתחות במחלות סרטן אצל הגבר והאישה, מצאנו את האנזים FerT.
[מוזיקת רקע]
לאחר שזיהינו את האנזים FerT ומצאנו… והראינו את חשיבותו בתהליך ייצור האנרגיה בתאי גרורה ואת חיוניותו להישרדות ולחיוּת תאי הגרורה, הגדרנו אנזים זה כיעד או כמטרה ראויה לשם פיתוח תרופה. אפשר יהיה לתת אותה בהזרקה, בבליעה, לחולים או לחולות. התרופה אמורה להתפזר בגוף החולה, להיכנס לתאי הגרורה, משם לתחנות ייצור האנרגיה, להיקשר לאנזים FerT, לנטרל את פעילותו, בעקבות זאת להביא לקריסת מערך ייצור האנרגיה בתאי גרורה, בלא שתהיה פגיעה בתאים נורמליים, ולמותם של תאי הגרורה.
בשימוש בשיטות רובוטיות, שיטות של ביולוגיה מולקולריות וכימיה מתקדמות, הצלחנו, במאמץ רב, לפתח חומר סינתטי, קְטַן-מולקולרי, אשר יש לו את כל התכונות התואמות לתרופה או להגדרה של תרופה, כפי שאנחנו לוקחים לעתים מגוון של תרופות. החומר הזה, המכונה E-260, יודע להיקשר לאנזים FerT, לנטרל את פעילותו ולהרוג בצורה סלקטיבית תאי גרורה.
מצאנו שהחומר הזה יעיל בהרג מאוד אינטנסיבי של תאי גרורה מסרטנים שונים, ביניהם סרטנים אשר אין להם כל תרופה כיום, או דרך לרפא אותם, כמו למשל, תאי גרורה של סרטן הלבלב, תאי גרורה של סרטן המעי הגס. גם תאי גרורה של סרטן ריאות, שהוא אחד גורמי המוות העיקריים בתהליך הסרטן, וזאת מבלי שהחומר E-260 פגע בתאים נורמליים.
השלב הבא היה להראות שהחומר E-260 מסוגל לפגוע או להרוג גרורות לא רק במצב של גידול תאים בתרביות תאים במעבדה, אלא להראות ולבחון האם החומר יכול גם לנטרל התפתחות סרטנית או תהליך גרורתי של התפתחות סרטן גם בחיות. זאת… זה שלב כמובן בדרך לבחינתו בבני אדם. הראינו, ומצאנו לשמחתנו, שהחומר E-260 יכול לרפא לחלוטין התפתחות תהליכי סרטן גרורתי בעכברים, לאחר שהשרנו בהם סרטנים, או סרטנים שמקורם בעכבר, או סרטנים אפילו שמקורם באדם, והשתלנו את תאי הגרורה בעכברים, וזאת מבלי לגרום לכל פגיעה בבריאות העכבר.
בשלב זה אנחנו חשים ומאמינים שהצלחנו, מתהליך מחקרי בסיסי, להגיע למצב של פיתוח תרופה או חומר כימי שהוא מועמד חדש ומהפכני לטיפול במחלות סרטן, בעיקר גרורתיות. אנחנו שואפים לחבור לחברות תרופות או לקרנות המשקיעות בפיתוח תרופה, כדי שיחד איתם נפעל לקידום החומר שפיתחנו לכיוון ניסויים בבני אדם.
לסיכום אני רוצה לומר איזשהו תפיסה יותר כוללת של הפרויקט והמשמעות שלו. אנחנו יודעים שתאי הזרע נועדו בעיקר כדי ליצור חיים. אולם מהמחקר שלנו עולה שהם נושאים עמם גם כלים אשר במידה ואינם מיושמים כראוי יכולים גם להביא לסיום החיים. כלומר, הפרויקט הזה לא פותח רק פתח, אולי, לפיתוח תרופה חדשה ומהפכנית לטיפול במחלות סרטן גרורתיות, הוא גם בעצם מאפשר או מקנה מבט נוסף על מעגל החיים בטבע.
[מוזיקת סיום]
קריין: תודה שהאזנתם לנו. באפליקציית "בר-דעת" תמצאו עוד הרבה פודקאסטים מרתקים, גם בנושאים דומים וגם בתחומי ידע שונים לגמרי. בואו לגלות אותם.
"בר-דעת", אפליקציית הפודקאסטים של בר-אילן. משפיעים על המחר - היום.
עורך - דור קומט, מפיק ראשי - אורי טולדנו. תודה על ההאזנה.
לעוד פרקים של הפודקאסט לחצו על שם הפודקאסט למטה
Comments