איך ניתן להנדס את מערכת החיסון של חולי הסרטן ולרתום אותה כדי לפגוע בצורה ממוקדת בתאים הסרטניים ולהביא לריפוי? פרופ' סיריל כהן מהפקולטה למדעי החיים מדווח מחזית המחקר בתחום האימונותרפיה
תאריך עליית הפרק לאוויר: 26/08/2021.
[מוזיקת פתיחה]
קריין: "בר-דעת" הפודקאסט של אוניברסיטת בר אילן. והפעם: איך ניתן לרתום ולהנדס את מערכת החיסון של חולים כדי לפגוע בצורה ממוקדת בתאים סרטניים ולהביא לריפוי? פרופסור סיריל כהן מהפקולטה למדעי החיים מדווח מחזית המחקר בתחום האימונותרפיה.
[מוזיקת רקע]
פרופ' כהן: האם הפתרון למחלה כל כך קשה כמו סרטן בעצם נמצא כבר אצלנו? האם הגוף שלנו ומערכת החיסון שפועלת ללא הפסקה מסוגלת לזהות ולחסן גידולים סרטניים? לגבי השאלות האלה וגם האפשרות שלנו להשפיע על התגובה הזאת, אנחנו בעצם נקדיש כמה דקות וננסה להבין, בראש ובראשונה, מי הוא האויב? מהי מחלת הסרטן?
[מוזיקת רקע מסתיימת]
אז הגוף שלנו מורכב מתאים. כדי לדייק, כ-60 אלף מיליארד תאים. הכל נגזר מתא אחד ברגע ההפרייה שהשתכפל והתמיין לכל מיני תאים. יש לנו תאי עצם ותאי עָצָב, יש לנו תאי דם אדומים ותאי דם לבנים, יש לנו תאי שריר, תאי כבד, תאי עיניים. כל התאים האלה התחילו את דרכם מתא אחד. מאיפה מגיע המידע שנותן לתא את האפשרויות שלו גם להשתכפל וגם למלא פונקציות שונות בגוף שלנו?
מגיע ממולקולה שאנחנו קוראים לה DNA. המולקולה הזאת ארוכה למדי והיא בעצם מהווה "ויקיפדיה" של כל תא ותא בגוף שלנו. בתוך ה-DNA, חומר התורשה שאנחנו יורשים מההורים שלנו, מחצית מאבא, מחצית מאמא, טמון כל מה שהגוף צריך כדי להתקיים. מעבר לכך, כפי שאמרנו, התאים שלנו מקורם מתא אחד בודד שנוצר ברגע ההפרייה, כאשר התוכנית הפעולה של התא נגזר מההורים. ה-DNA מהאבא, ה-DNA מהאמא.
וה-DNA, מעבר לכך שהוא מכתיב איך תא צריך להתנהג, איזה חומרים הוא צריך לייצר כדי לפעול בפונקציה הספציפית שלו, ה-DNA גם מכתיב לתא מתי הוא צריך להשתכפל. כי כולם מבינים שכדי להגיע מתא אחד ברגע ההפרייה ל-60 אלף מיליארד תאים בחיים הבוגרים אפילו של תינוק, אנחנו צריכים שהתאים האלה או התא הראשוני יתחלק. לדבר הזה אנחנו קוראים "חלוקה תאית" והיא דרושה גם כאשר הגוף צריך לגדול ולהתפתח, אבל היא גם דרושה כאשר צריך לדוגמה לרפא פצעים. יש בקרה של החלוקה הזאת והיא נדרשת, לדוגמה אם חלילה מישהו נפצע ביד, נחתך. אנחנו יודעים שמתחת לגלד התאים משתכפלים עד גבול מסוים ואז מפסיקים. כדי להשלים את החסר בסך הכל. לא תצמח לנו אצבע חדשה ולא נקבל זרוע חדשה כתוצאה מפציעה. [מוזיקת רקע דרמטית מתחילה] לכן יש תהליכים שאומרים לתאי הגוף "תתחלקו", כמו שיש תהליכים שאומרים לתאי הגוף "תפסיקו". והבקרה הזאת תמונה גם ב-DNA.
מה קורה בסרטן? סרטן זה שם כללי לכ-200-300 מחלות שבהם בצורה מאוד פשוטה, אני אסכם את זה, תאים מאבדים את בקרת החלוקה. הם מתחילים להתחלק ללא הרף. סרטן היא לא תופעה חדשה. סרטן כבר קיים הרבה שנים, אלפי שנים יש כבר דיווחים על הנושא הזה. ואנחנו יודעים שבסך הכל המחלה הזאת מובילה לכך שיש גידול לא מבוקר של תאים. אותם תאים שגדלים יוצרים גידול סרטני, שיכול להיות אלים ולפרוץ לכל מיני מקומות. [מוזיקת רקע מסתיימת]
כל זה קורה בגלל איבוד של חלוקה או בקרת החלוקה של התא. ואמרנו שזה נובע מהתפקוד של ה-DNA, אז איך בעצם ה-DNA משתנה? מדובר בעצם כשאנחנו מסתכלים על ה-DNA ברצף ארוך של שלושה מיליארד אותיות. מספיק, לפי מחקרים עדכניים, שכמה מהאותיות, ממש מספר חד ספרתי של האותיות האלה, יתחלפו, כדי שבעצם התא מתחיל להשתגע ויתחלק ללא הרף.
דמיינו לעצמכם, תחשבו שלדוגמה היה כתוב ב-DNA שלנו, פקודה: "תתחלק כל שנה". ובוא נניח שכתוצאה ממוטציה, ועוד מעט נסביר מאיפה המוטציות האלו מגיעות. כתוצאה ממוטציה, י' - אות י', הכי קטנה באלפבית העברי, נכנסת בין ה-נ' ל-ה'. עכשיו משינוי מאוד קטן אנחנו מקבלים את המילה "שנייה", "תתחלק כל שנייה". אמנם המשל הזה הוא לא בדיוק תואם את המציאות הביולוגית, אבל הוא מבחינתי מדגים עד כמה השינויים הם יכולים להיות קטנים ולהשפיע על התוכנית של התא, ולאחר מכן גם על החיים שלנו.
לכן, כשאנחנו מסתכלים בעצם על התהליך הסרטני, אנחנו רואים שהוא נובע בדרך כלל משינוי ב-DNA. לשינוי הזה, שאנחנו נותנים שם של מוטציה או מוטציות ביניהן. שינויים של אותיות, הכנסה של אותיות, חסר של אותיות, שינוי של אות אחת באות אחרת.
מה גורם לשינויים האלה? כמה אפשרויות. אחת האפשרויות היא, כמובן, בתהליך הטבעי של החלוקה של ה-DNA צריך לשכפל את אותו DNA שנמצא בתא הראשון, וכן הלאה. גם כשאנחנו נפצעים צריך ליצור תאים חדשים. התאים האלו נוצרים מתאים שכבר קיימים, לכן צריך לשכפל את ה-DNA שכבר קיים בתוך התא. אז באופן כללי, כשמשכפלים DNA, שלושה מיליארד בעצם אותיות, אנחנו קוראים להן שלושה מיליארד בסיסים, יכול להיות שיקרו טעויות. יש לנו מנגנונים בתא שמונעים את הטעויות האלה, אבל לפעמים הם לא מספיק יעילים. נוסף על כך, אנחנו בעצמנו, בגלל ההתנהלות היומיומית שלנו, יכולים לעודד היווצרות של טעויות כאלה. אם זה בגלל עישון, אם זה בגלל חשיפה לשמש, בלי הגנה. גם חומרים כימיים וגם אמצעים פיזיקליים יכולים לגרום לשינוי ב-DNA, והשינויים האלה יכולים להיות ברי משמעות, כמו יצירה של סרטן, יכולים גם להיות ללא שום משמעות, כי הם קורים במקומות לא קריטיים בתוך ה-DNA.
בכל מקרה, עם הצטברות של כמה מוטציות בתא, יכול להיווצר מצב שבו התא מאבד את בקרת החלוקה שלו ומתחיל ליצור גידול סרטני. גידולים יכולים להיות קטנים מאוד וקטלניים. גידולים סרטניים יכולים להיות גם גדולים, ולא לאיים על הבן אדם, אם מזהים אותם בזמן.
אחת הבעיות הגדולות, במקרה של סרטן, היא האפשרות שיש לגידול הראשוני ליצור מושבות נוספות בתוך הגוף. למושבות האלה אנחנו קוראים גרורות. וגרורות אחראיות ל-90% מהתמותה כתוצאה מסרטן. גרורות של סרטן עור יכולות להגיע לכבד, יכולות להגיע לריאות, יכולות להגיע למוח, ואז לפגוע בגוף. טיפולים כנגד סרטן אין הרבה, אבל המוצלח ביותר, אם מזהים את הגידול בזמן וניתן לנתח, הוא בהחלט ניתוח כירורגי שמסיר את הגידול, אבל לא תמיד ניתן להוציא את הגידול. לפעמים הסרטן מתפשט, ואז צריך לתת תרופות כמו כימותרפיה, שבעצם אלו תרופות שמחסלות תאים שמתחלקים מהר, קרי תאי סרטן, אבל, גם תאים של מערכת העיכול, תאי שיער, וזה מסביר את התופעות לוואי. יש גם טיפולים הורמונליים, טיפולים ביולוגיים, יש גם הקרנות. כל הטיפולים האלה מנסים, לפעמים בהצלחה, לתת מענה לבעיה המרכזית שהיא מחלת הסרטן.
אני רוצה להתרכז בסוג טיפולים חדשים שנקרא אימונותרפיה. האימונותרפיה היא בעצם שיטה טיפולית שמתבססת על מערכת החיסון. כלומר, דרך להשתמש במרכיבים של מערכת החיסון, או להפעיל את מערכת החיסון למטרות תרפויטיות. אימונותרפיה של סרטן היא בהחלט מהווה תקווה להרבה סוגים של סרטן ולהרבה חולים. לצערנו, עדיין לא לכולם, ולא בכל מקרה של גידול סרטני. בזכות ההתקדמות האדירה של התחום הזה, בשנת 2018, שני חוקרים, ג'ים אליסון וטסוקו הונג'ו, קיבלו פרס נובל על המאמצים וההצלחות שלהם בלהפעיל את מערכת החיסון.
איך מערכת החיסון עובדת? בצורה מאוד בסיסית ופשוטה. ישנה פקודה אחת למערכת החיסון שהיא צריכה למלא: להגן על עצמי בפני הזר. מי הוא העצמי? זה הגוף שלי, כל תאי הגוף שלי. מי הוא הזר? זה בעצם כל מה שלא נוצר בתוך הגוף שלנו. לדוגמא, תאים ממקום אחר. וירוס, חיידק, טפיל.
מערכת החיסון מורכבת ממספר תאים, כמו צבא. ישנם תאים שפועלים כהרעשה כבדה וישנם תאים שהם בעצם שייכות לסיירות. תאים, תאי דם לבנים שמסוגלים להסתובב בין התאים שלנו ולזהות את התאים הבעייתיים או את החיידקים שחדרו לגוף שלנו. חלק מהתאים האלה נקראים לימפוציטים. הם תאי דם לבנים שהם מאוד מאוד מדוייקים בזיהוי, ביכולת הזיהוי שלהם ובאפשרות להרוג את התא הסורר. הם מאוד חשובים כאשר אנחנו נלחמים בווירוסים וגם כאשר אנחנו נלחמים בסרטן.
סוג תא באמת, שהוא במרכז התגובה החיסונית של הלימפוציטים, נקרא לימפוציט מסוג T. אותם תאים הם בעלי קולטן שפועל כמו סורק של… הייתי אומר, סופרמרקט, כאשר באים סורקים את הברקודים. אותו סורק, שנקרא הקולטן של תאי T, מסוגל לזהות על פני השטח של כל התאים שלנו ברקודים שיש, והסורק הזה מסוגל לזהות האם בעצם מדובר במשהו מסוכן וצריך להרוג את התא הנגוע, לדוגמה בווירוס, או התא שעבר התמרה הסרטנית.
הבעיה מתחילה כאשר אנחנו מסתכלים בעצם בתא שהוא תא של הגוף שלנו ועבר התמרה הסרטנית. כאן דילמה קיימת למערכת החיסון. האם לתקוף את התא הסרטני, כי אולי הוא מסוכן, או מצד שני להימנע מתגובה, כי התא הסרטני הוא תא גם של הגוף? מתברר בשנים האחרונות, שלתא T יש את היכולת לזהות תא סרטני, בשונה מאשר תא של הגוף שלנו. ובזכות היכולת הזאת בעצם תאי T פועלים כל הזמן, ומחסלים בגוף שלנו איומים שקמים. לפעמים הם נכשלים, וזאת הדוֹגמה. לפעמים פעילות של מערכת החיסון אחרי שהתהליכים הפנימיים בתוך התא, התא שהפך לתא סרטני, לא הצליחו להתגבר על התיקונים של ה-DNA, ומערכת החיסון לא הצליחה, מכאן יכול לנבוע תא שהוא סרטני ומתחיל להשתכפל וליצור גידול.
לכן הרבה מסתכלים על סרטן מבחינה מסוימת כתופעה של כשל חיסוני. אבל אל לנו לשכוח שגם אם בן אדם לא מראה סימני מחלה, זה לא אומר שבאותו רגע הוא לא פיתח תא עם פוטנציאל סרטני. פשוט או שהתא חיסל את עצמו, או שמערכת החיסון זיהתה את זה בזמן וחיסלה את זה.
מעבר לסורק שנמצא על תאי T, אותו קולטן שקראנו לו קולטן של תאי T או TCR, יש לנו גם עוד מולקולות, עוד מתגים שמפעילים את מערכת החיסון, או מדכאים את הפעילות של מערכת החיסון. אנחנו חייבים לשמור על איזון כדי - מצד אחד לתקוף כשצריך, מצד שני לא לתקוף כאשר מדובר ברקמות שלנו, כדי לא ליצור לדוגמה מחלה אוטואימונית. האיזון הזה הוא בעצם מושתת על מולקולות שאנחנו קוראים להם מולקולות קוסטימולטוריות.
אז יש כאלו שמפעילות תאי T, כמו, דוגמה, מולקולה שנקראת CD28, ויש מולקולות שמדכאות את הפעילות של תאי T, כמו CTLA4 ו-PD1. אפשר לדמיין שתא ה-T הוא כמו מכונית, ואפשר להגיד שבעצם יש סוויץ' כדי להתניע, וזה יהיה הקולטן של תאי T, ולאחר מכן יש גז ויש ברקס. גז יהיה לדוגמא CD28, ברקסים זה יהיה CTLA4 ו-PD1.
ברגע שהבינו שמערכת החיסון פועלת בצורה הזאת, של דחיפה לכיוון מסוים ואיזון לכיוון השני, חשבו שאולי ניתן לחסום בעזרת מולקולות, תרופות בדמוי נוגדנים, לחסום את הברקסים של מערכת החיסון במקרה של סרטן. והדבר הזה בעצם משחרר את הפעילות של מערכת החיסון. הסכנה? הופעה של תופעות אוטואימוניות. הרווח? במקרים מסוימים, 20-30% מחולי סרטן, במקרה של סרטן העור וסרטן ריאה, מתרפאים, חווים נסיגה של הגידול, ובצורה מדהימה, יכולים לחיות חיים חדשים.
[מוזיקת רקע]
כל זה מבוסס אך ורק על דחיפה קטנה שניתנה למערכת החיסון שקיימת כבר אצל החולה. האפשרות הזאת, בעצם, לבצע שינויים בהתנהגות של מערכת החיסון, בעזרת תרופות, בעזרת התערבות חיצונית, הופכת את התחום הזה של האימונותרפיה למאוד רלוונטי, אפילו הייתי אומר, עד כדי תחום או גישה מהפכנית, לטיפול בסרטן. עדיין המלאכה רבה מאוד לפנינו, אבל אנחנו יודעים שתאי T מסוגלים לעשות את זה. דרך אחרת, להרוויח את הפעילות הזאת של תאי ה-T שהיא נגד סרטן, היא לפעמים לגשת לתוך גידולים, כלומר, לגשת ולהוציא גרורות מגידולים סרטניים, לבודד את תאי ה-T מתוך הגידול, [מוזיקת רקע נפסקת] להרבות אותם במעבדה, ואז להזריק אותם לחולה.
אחד האנשים שפיתח את השיטה הזאת לפני כמעט 35 שנה, היה דוקטור סטיב רוזנברג מהמכון הבריאות הלאומי בארצות הברית, מכון לחקר הסרטן, שאיתו זכיתי להתמחות 5 שנים, והוא בעצם חשב שלפעמים הכל קיים, המערכת קיימת, אבל צריך לתת לה בעצם אפשרות לחיות יותר טוב או להתרבות בחוץ. אז להוציא מתוך הגידול את תאי הדם הלבנים, גידול, מתוך הגידול להסיר את תאי הדם הלבנים שנלחמים כנגד הגידול, ומתעייפים כתוצאה מהמלחמה הזאת, מהלחימה הבלתי פוסקת, לתת להם מקום נוח במעבדה להתרבות, לחזק אותם, ואז להחזיר אותם לחולה. טיפולים כאלה הביאו לנסיגה של גידולים בכ-50% מחולי המלנומה, סרטן עור שטופלו, וכיום מנסים להרחיב את הגישות האלה לסוגי סרטן נוספים.
מה לעשות כאשר אי אפשר למצוא תאים כאלה, תאי T בתוך הגוף? אולי הם לא נוצרו, אולי הם עייפים מדי, אולי אי אפשר להרבות אותם במעבדה. לכך נפתח תחום חדש שנקרא הינדוס גנטי של תאי T. האפשרות, בעצם, שיש לנו היום להשתמש בתאי T מהגוף ולהנדס אותה גנטית, הפכה להיות רלוונטית גם קלינית, כי כבר אושרו תרופות יחידות מסוגן משנת 2017, בהן ניתן לקחת תאי T מזרם הדם של החולים, ובמעבדה לשנות אותם כדי שהם יבטאו קולטנים שהופכים אותם לספציפיים לסרטן. כלומר, אני לוקח עכשיו בעצם תא שיש לו את כל הפוטנציאל שלו להילחם, נגיד, כנגד סרטן, אבל הוא לא מצליח לזהות את התא הסרטני, ומה שאני עושה, אני בעצם גורם לו בצורה של הנדסה גנטית, בצורה של שינויים שאנחנו מומחים, כולל במעבדה שלי לעשות, אנחנו משנים את ההתנהגות שלו על ידי כך שיש לו עכשיו משקפיים חדשים כדי לזהות תאים סרטניים.
חלק מהשיטות האלה פותחו כבר לפני כ-30 שנה על ידי פרופסור זליג אשחר ופרופסור גידי גרוס, שהבינו שניתן לכוון מחדש את הזיקה של תאי T בעזרת הכנסה של מולקולה אחת, של רצפטור, של משקפיים חדשים שיעזרו להם לזהות תאים סרטניים.
כמו כן, הקבוצה של מורגן, שבה השתלמתי יחד עם סטיב רוזנברג, היו הראשונים להראות שניתן לעשות את זה בחולים בעזרת קולטן של תאי T, שבּוּדַּד מחולים שמגיבים כנגד סרטן, ובעזרת העברת המידע שמסבירה לתא איך לבנות את הקולטן הזה מחולים שכן מגיבים לסרטן שלהם, לחולים אחרים שאין להם את הקולטן הזה, [מוזיקת רקע קצבית] יוצרים מערכת חיסון מלאכותית חדשה שיכולה להילחם כנגד סרטן.
כל המחקרים האלה מראים לנו שיש דבר כזה, מערכת חיסון שמסוגלת לזהות ולהילחם כנגד תאים סרטניים. עדיין, עדיין המלאכה רבה. עדיין אני ועוד חוקרים בעולם מקדישים ימים כלילות כדי למצוא את הפתרון החדש שיתאים לסוג המסוים של הסרטן או לקבוצת חולים הזאת, או בעצם יבינו יותר טוב איך תאים של מערכת החיסון מבצעים את מלאכתם, כדי, על ידי ההבנה הזאת לכוון אותם נכון להילחם כנגד סרטן.
לכן, עדיין המחקר הוא בעיצומו, אבל לאור ההצלחות האחרונות שהתקבלו ברפואה ובקליניקה בעזרת שיטות כאלה, אפשר להגיד שמערכת החיסון מסוגלת לזהות ולהרוג תאים סרטניים. בראשם תאי T מסוגלים לעשות זאת, ומה שחשוב לנו כרגע, להבין יותר טוב ולעצב את הטיפולים של המחר. [מוזיקת רקע מסתיימת]
[מוזיקת סיום]
קריין: תודה שהאזנתם ל"בר-דעת". מיטב המרצים והחוקרים של בר אילן בחרו עבורכם את הנושאים המסקרנים ביותר מתחום התמחותם. התוצאה? ספריית פודקאסטים משובחת שכולה זמינה לרשותכם.
בר אילן, משפיעים על המחר, היום.
עורך דור קומט, מפיק ראשי אורי טולדנו.
תודה על ההאזנה.
לעוד פרקים של הפודקאסט לחצו על שם הפודקאסט למטה
Comments