top of page

בר-דעת - רפואה - 14#: האם יוולד לנו בן או בת? ד"ר ניצן גונן

איך עובר מתפתח להיות זכר או נקבה ומה קורה במקרים שההתפתחות אינה תקינה? עם ד"ר ניצן גונן מהפקולטה למדעי החיים


תאריך עליית הפרק לאוויר: 26/08/2021.

‏קריין: "בר-דעת", הפודקאסט של אוניברסיטת "בר-אילן". והפעם, איך עובר מתפתח להיות זכר או נקבה? ומה קורה במקרים שההתפתחות אינה תקינה? עם דוקטור ניצן גונן, מהפקולטה למדעי החיים.

‏[אות מוזיקלי]

‏ד"ר גונן: השאלה הראשונה שאתם שואלים אישה בהריון, בטח לפני שאתם עוד שואלים אותה איך היא מרגישה, זה "מה יש לך?" האם זה בן או בת. הקביעה האם העובר יתפתח להיות זכר או נקבה, היא קביעה גורלית שהולכת להשפיע על הרבה אספקטים בחיים שלנו. אז אנחנו בפודקאסט הזה נבין איך בעצם נקבע מין העובר, מה ההבדלים בין בנים ובנות, ונלמד על אנשים שבהם הקביעה לא מתרחשת בצורת תקינה, וכיצד ניתן לעזור להם.

‏איך נקבע מין העובר זה משהו שהסעיר אנשים כבר אלפי שנה. החל משושלות מלוכה, שהיה ברור שצריך שיהיה בן יורש זכר, כי אם לא, המלכה אבוי לה. ממשיך במדינות שבהן הייתה הגבלת ילודה, כמו בסין, שבעצם לזוגות היה מותר רק ילד אחד, אז ההחלטה, או הרצון, היה חזק יותר שזה יהיה ילד ממין מסוים. וגם כל אישה בטוח תספר לכם שעמוק עמוק בפנים, היא הייתה רוצה ילד ממין מסוים, בין אם זה בן ובין אם זה בת. אז מה בעצם ההבדלים בין זכרים ונקבות?

‏ההבדל בין זכרים ונקבות התחיל להתגלות בשנות ה-50, עם ההתפתחות של המיקרוסקופים, וההבנה שהחומר הגנטי שלנו מורכב מ-DNA, וארוז בתוך מבנים שנקראים כרומוזומים. הכרומוזומים, בעצם, מכילים את החומר הגנטי שלנו, שזה ה-DNA, ולכל אדם ואדם יש בכל תא ותא בגוף שלו, 22 זוגות של כרומוזומים שהם זהים, והם ממוספרים ממספר 1 עד כרומוזום 22, ויש זוג נוסף שנקרא כרומוזומי מין. ובעצם רק בשנות ה-50, היה את האפשרות לקחת תאים של זכרים ותאים של נקבות, ובעצם לעשות מין מריחה כזו של התאים על גבי סליידים, ולהסתכל עליהם במיקרוסקופ, וכשהסתכלו על הרבה מאוד דגימות מזכרים, והרבה מאוד דגימות מנקבות, ראו ש-22 מהכרומוזומים, 22 מזוגות הכרומוזומים, הם זהים לחלוטין, אבל הזוג הנוסף, שהוא נקרא זוג כרומוזומי המין, הוא שונה בין זכרים ונקבות. וראו שלנקבות יש שני עותקים של כרומוזום שקראו לו כרומוזום X, ולזכרים יש עותק אחד של כרומוזום X, ועותק אחד של כרומוזום Y.

‏כל הכרומוזומים שלנו שונים אחד מהשני, וכשיש לך את המיומנות, אתה יודע לצבוע אותם ולזהות אותם. כשכרומוזום 1 זה הכרומוזום הכי גדול שיש לנו, וכרומוזום 22 זה הכרומוזום הכי קטן שיש לנו, ומבחינת כרומוזומי המין, הכרומוזום X הוא כרומוזום מאוד גדול שמכיל אלפי גנים, בעוד שכרומוזום Y הוא כרומוזום מאוד מאוד קטן, הוא קיים, כמו שאמרתי, רק בזכרים, והוא מכיל מספר מאוד מצומצם של גנים, מה שבגדול הגיוני, כי לנקבות אין אותו והן עדיין מתפתחות בצורה נורמלית. כיום אנחנו יודעים שכל הגנים שנמצאים על כרומוזום Y זה גנים שנחוצים לתהליך שנקרא הספרמטוגנזה, שזה תהליך של ייצור זרע שקורה כמובן אך ורק בזכרים.

‏[אות מוזיקלי]

‏כפי שאמרתי, בשנות החמישים הצליחו לזהות שההבדל בין זכרים לנקבות זה הרכב כרומוזומי המין, שלזכרים יש כרומוזומי XY ולנשים יש כרומוזומי XX. אבל לקחו עוד 40 שנה כדי להבין מה בעצם יש על כרומוזום Y שדוחף את ההתפתחות העוברית לכיוון של זכר. אז בשנות ה-90 התגלה גן על כרומוזום Y, שממוקם על כרומוזום Y, שנקרא SRY.

‏בעצם מה שהבינו זה שהגן הזה, שבעצם מתבטא מכרומוזום Y ומייצר חלבון, הוא מתפקד כפקטור שעתוק. זה אומר שהוא חלבון שמסוגל ללכת ולהיקשר ולהפעיל ביטוי של הרבה מאוד גנים אחרים, ומה שהוא עושה זה שהוא דוחף את הגונדה להפוך להיות אשכים. אז בואו ניקח צעד אחורה ונסביר רגע מה זה גונדה.

‏בתחילת ההתפתחות העוברית יש לעובר הרבה מאוד דברים לעבור, ואת זה אתם תשמעו בפודקאסט אחר שלי, אבל בערך בשבוע 6 מתפתח איבר שהוא זהה לחלוטין בין זכרים לנקבות, שנקרא הגונדה הביפוטנציאלית. זה איזשהו איבר ראשוני שיש בו כל מיני תאים ראשוניים שהוא הולך לתת מוצא לגונדות, זה הולך לתת מוצא בעצם גם לאשכים שמתפתחים בזכרים, וגם לשחלות שמתפתחות בנקבות.

‏אז אני עכשיו חוזרת בחזרה לגן ה-SRY. אמרנו ש-SRY הוא פקטור שעתוק, זה אומר שהוא יודע ללכת ולהפעיל הרבה מאוד גנים אחרים. אז מה שבעצם קורה זה שברגע ש-SRY מתבטא, בערך בשבוע 6, בין 6 ל-8, בהריון של בני אדם, הוא הולך ומפעיל הרבה מאוד גנים אחרים, שבעצם גורמים לגונדה הביפוטנציאלית הראשונית להתפתח לכיוון אשכים. ברגע שמתפתחים לנו אשכים, וזה קורה בערך בשבוע 8, 9, בהריון, מתפתחים תאים שנקראים תאי ליידיג, שמפרישים הורמון שנקרא טסטוסטרון.

‏ברגע שההורמון הזה מופרש בצורה סיסטמית לגוף, הוא בעצם גורם להתפתחות של כל הגניטליה הפנימית לכיוון גניטליה זכרית, כלומר, הוא מייצר את האברי מין הזכריים, את כל הצנרת הפנימית שמאפיינת זכרים, ובמהלך ההתפתחות, ההתבגרות המינית, בעצם, הוא גורם לשׂיעור ולשינוי בקול, ובעצם כל התופעות שאנחנו רואים אצל זכרים. זה מה שקורה בזכרים.

‏אני חוזרת בחזרה אחורה לגונדה הביפוטנציאלית, ולמצב שבו אין לנו כרומוזום Y, כי יש לנו שני עותקים של כרומוזום X. כאשר אין כרומוזום Y, בשבוע 6 עד 8 להריון, הגונדה הביפוטנציאלית תפעל בביטוי של גנים אחרים, שלא כוללים את SRY ואת הגנים שהוא מפעיל, אלא גנים אחרים שיפעילו קסקדה של אירועים שיגרמו לגונדה הביפוטנציאלית להפוך ולהתמיין לכיוון של שחלות. ברגע שהשחלות ייווצרו, תתחיל הפרשה של הורמונים אחרים, ביניהם אסטרוגן, והאסטרוגן יגרום להיווצרות של כל אברי המין הפנימיים, כולל החצוצרות והרחם והווגינה, וכמובן שבמהלך ההתפתחות, התבגרות המינית בעצם, האסטרוגנים הם אלה שיתחילו את המחזור החודשי ויובילו לפריון של האישה.

‏[אות מוזיקלי]

‏הבנו איך נקבע המין בצורה תקינה, אבל יש קבוצה לא מבוטלת של אנשים שבהם תהליך קביעת המין אינו מתרחש בצורת תקינה. האנשים האלה נקראים אנשים עם disorders of sex development, או בקיצור, אנשים בעלי תסמונת DSD. בעבר קראו להם אינטרסקס או הרמאפרודיט, ובעצם מה שמאפיין את כל האנשים האלה, זה שיש חוסר התאמה בין המין הגנטי, כלומר XX או XY, לבין הפנוטיפ החיצוני שהם מופיעים בו. כלומר, אנחנו יכולים לקבל אנשים שהם XY, אבל בפועל מופיעים בתור נקבות, או אנשים שהם XX, אבל בפועל מופיעים בתור זכרים. התדירות של המופעים האלה זה 1 ל-4,000 לידות, ככה שזה תדירות מאוד גבוהה, ומה שמאפיין את כולם, אני תכף ארחיב, אבל מה שמאפיין את כולם, זה שהם כולם עקרים. התינוקות האלה, או האנשים האלה, מזוהים בכל מיני שלבים במהלך ההתפתחות.

‏אם אישה עושה מי שפיר או סיסי שליה, אפשר לזהות עוד במהלך ההריון, שבעצם יש התפתחות לא תקינה של המין, כי רואים במי שפיר שהכרומוזום הוא XY, ובאולטרסאונד רואים שהתפתחה וגינה נקבית, ואז מבינים שיש חוסר התאמה, ואפשר להחליט אם להמשיך בהריון או לא. אבל הרבה הרבה מאוד מהאנשים נולדים, ובעצם הרבה מהאנשים האלה מאופיינים בילדות, חלקם אפילו ברמת כמה ימים אחרי הלידה, כשמסתכלים על ה… שבוחנים אותם בעצם לפני שהם באים לצאת מבית החולים, רואים שמשהו לא נראה תקין בגניטליה החיצונית, במבנה של אברי המין, ומתחילים לעשות בירור. וכשעושים בירור, הדבר הראשון שבודקים זה את הכרומוזומים, ואז רואים שיש חוסר התאמה בין הכרומוזומים לבין מה שהאדם התפתח בפועל. אני חייבת להגיד שחלק מהאנשים, אם ההיפוך מין הוא מלא לחלוטין, כלומר, ל… אדם שהוא XY נקבה, וההתפתחות המינית החיצונית נראית תקינה לחלוטין. הילדה הזו יכולה לחיות כל החיים כנקבה ולהגיע לגיל 13 או 14. כל החברות שלה מקבלות מחזור והיא לא מקבלת, והולכים לגינקולוג ומתחילים לעשות בירורים, ולפעמים ילדה והמשפחה שלה יכולים לקבל את הבשורה בגיל 14 או 15, שהיא בעצם כל החיים חיה כבת, אבל בפועל היא הייתה צריכה לפני 13 שנה להיוולד כבן והיא תהיה עקרה, ככה שזו בשורה לא קשה… לא פשוטה, לעיכול. ובנוסף, יש מקרים אחרים שבהם אדם שהוא XX, אבל הוא זכר, יכול לחיות את כל חייו כזכר, להגיע לגיל בוגר, להתחתן עם אישה ולנסות לעשות ילדים, וברגע שהם לא מצליחים, הם הולכים למרפאת פוריות, ובגיל 30, אחד הדברים שבודקים, ראשוני, במרפאת פוריות, זה את הרכב הכרומוזומים, ויכולים לבוא לאדם בגיל 30 ולספר לו שבעצם הוא XX והיה אמור לפני 30 שנה להיוולד כנקבה, ושהוא הולך להיות עקר.

‏כל החולים האלה, אנחנו באנגלית לא קוראים לזה אפילו חולים, קוראים לזה individuals, הם בסך הכל אנשים בריאים, אין להם שום חולי אחר, הבעיה היחידה זה שהמין שלהם לא נקבע בצורה תקינה, ושהם עקרים, ויש כאלה שלא יגדירו עקרות בתור מחלה, ואני נוטה להסכים איתם, אבל אני רק רוצה לומר שבעצם יש מורכבות מאוד קשה מבחינה נפשית ומבחינה חברתית בהתמודדות עם המצבים האלה, והרבה פעמים כשאנשים האלה מזוהים, לרוב בגיל ילדות, זה החלטה בעצם שנופלת על ההורים ועל הרופאים להחליט לאיזה מין להפוך את העובר.

‏לרוב נוטים להפוך את הילדים האלה לאחד מהמינים, כלומר, כדי שהם יגדלו כזכר או יגדלו כנקבה, ולא יהיו שונים מכל השאר, אבל כדי להפוך להיות זכר או נקבה בצורה מוחלטת, הרבה פעמים הם עוברים סדרה ארוכה של ניתוחים והרבה מאוד טיפולים הורמונליים, ככה שהרבה פעמים זה מה שיוצר את הבעיה ואת החולי, ויש מורכבות מאוד גדולה, בעיקר נפשית ופסיכולוגית, בכל הסיפור הזה.

‏[אות מוזיקלי]

‏כאשר חולה כזה מאובחן בקליניקה, הדבר הראשון שאנחנו רוצים להבין, זה להבין מה המוטציה או מה השינוי ב-DNA שנגרם, שבעצם הוביל להיפוך מין הזה. ואחת הבדיקות הראשונות שעושים כיום לחולים כאלה, זה בדיקה שנקראת ריצוף אקסום. אז מה זה ריצוף אקסום? אז סיפרתי לכם שה-DNA שלנו הוא DNA שקיים בכל תא ותא בגוף, והוא זהה בכל התאים בגוף, וכפי שאמרתי, הוא מאורגן או מחולק ל-23 זוגות של כרומוזומים, אבל אם ניקח DNA מכל תא ונפרוס אותו על הרצפה, אנחנו נקבל שני מטר של DNA, כלומר, פרגמנט עצום של DNA, שבעצם בתוך התא הוא ארוז ודחוס ודחוף ממש ממש בהדיקות. אני אוסיף ואומר שמתוך כלל ה-DNA שלנו, רק 2 אחוז מה-DNA מקודדים לגנים.

‏מה זה אומר שמשהו מקודד לגנים? ה-DNA שלנו מורכב מארבע סוגים של אותיות, ואנחנו יודעים שכשיש לנו מקבצים, יש לנו אזורים מסוימים בגנום שבעצם מקודדים לגנים. מקודדים לגנים זה אומר שיש שמה רצף של DNA שנוצר ממנו, בהמשך, חלבון, שהחלבון זה היחידה הפונקציונלית שמתפקדת בתא. אז אני חוזרת בחזרה לשני מטר DNA שלנו, ואני רוצה לספר לכם שבעצם רק 2% מכלל ה-DNA שיש לנו בכל תא ותא בגוף מקודד לחלבונים. זה אומר ש-98% מה-DNA שיש לנו בכל תא, ואנחנו סוחבים אותו מחלוקה לחלוקה לחלוקה, לא מקודד לכלום, ובמשך הרבה מאוד שנים חשבו שזה DNA זבל.

‏אז אני חוזרת לחולי DSD, וסיפרתי לכם שכשאנחנו מזהים חולים, אנחנו מנסים להבין מה המוטציה או מה השינוי ב-DNA שנגרם בהם על ידי ריצוף של האקסום. ריצוף של האקסום זה בעצם לעשות ריצוף או sequencing באנגלית רק לאזורים בגנום שמקודדים לגנים. כלומר, ריצוף רק של 2% מה-DNA שמקודד לגנים. והמצב שלנו עם החולים האלה כיום, זה שכשאנחנו עושים לכולם exome sequencing או ריצוף של האקסום, רק ב-50% מהמקרים אנחנו מסוגלים לחזור למשפחות ולהגיד להם, "הבן שלך, התהפך לו המין בגלל מוטציה כזאת וכזאת". מה זה אומר? של-50% מהמשפחות אנחנו לא מסוגלים לחזור ולתת אבחנה גנטית, ולמה זה משנה? זה משנה בגלל שאתם יכולים להבין שאם ההורים עשו ילד, זה אומר שהם היו פוריים, המוטציות האלה, שגורמות להיפוך מין לא קיימות ב-DNA של ההורים. המוטציות האלה הן מוטציות שנגרמו בתאי המין של ההורים, הם נגרמו בתאי זרע ובתאי ביצית שהולכים ליצור את העוברים. וזה אומר שזוג שיש לו ילד אחד עם היפוך מין, יש סבירות מאוד גבוהה שגם הילדים הבאים שלהם יהיה להם היפוך מין. ואם אנחנו מסוגלים לאבחן את המוטציה שגרמה לילד הראשון להיפוך מין, אנחנו יכולים לאפשר לזוגות האלה לעבור תהליך של הפריה חוץ גופית ואנליזה שנקראת Preimplantation Genetic Diagnosis.

‏PGD, שזה בעצם שאנחנו מייצרים עובר בהפריה חוץ גופית, ובשלב של שמונה תאים אנחנו לוקחים תא אחד, עושים לו בדיקה גנטית כדי לראות האם המוטציה קיימת או לא קיימת, ובעצם מחזירים לאמא רק עוברים שהם תקינים ובריאים, וככה אנחנו יכולים להבטיח לזוגות שיש להם ילד אחד חולה, שלא יהיה להם ילדים נוספים שהם חולים. ואני אציין ואומר שהפרוצדורה הזו של IVF ו-PGD, זו פרוצדורה שנמצאת הרבה מאוד בקליניקה היום, להרבה מחלות גנטיות אחרות.

‏אז כפי שאמרתי, ב-50% מהמקרים של החולה DSD, אנחנו לא מסוגלים לחזור למשפחות ולתת להם אבחנה גנטית, מה שאומר שהרבה פעמים הטיפול בהם הוא גם לוקה בחסר, כי אם אנחנו לא מבינים מה המוטציה ואיזה מסלול בעצם נפגע, אז כשאנחנו באים להחליט להפוך את הילד לזכר או להפוך את הילד לנקבה, הרבה פעמים אנחנו יכולים לקבל החלטה שהיא שגויה, כי אנחנו לא יודעים אם הוא בכלל מסוגל להפוך להיות לזכר או מסוגל להפוך להיות לנקבה, בתלות במוטציה שקיימת בו.

‏[אות מוזיקלי]

‏אז מה זה בעצם ה-98% מהגנום שלא מקודדים לגנים? למה אנחנו צריכים אותם, ולמה יש לנו אותם? אנחנו יודעים שהרבה מהרצפים האלה זה רצפים של וירוסים שתקפו אותנו והשחילו את ה-DNA שלהם לתוך ה-DNA שלנו. הרבה מהרצפים זה רצפים טרנספוזוניים שבעצם חדרו ל-DNA שלנו, אבל לא מעט מהרצפים האלה זה רצפים שהם רצפי בקרה, שהתפקיד שלהם זה לוודא שהגנים שלנו, שה-2% מהגנום שמקודדים לגנים, שהם התבטאו בזמן הנכון ובמקום הנכון וברמה הנכונה. והרצפי בקרה האלה מאוד חשובים לביטוי התקין של הגנים.

‏מה שאנחנו עושים במעבדה, זה בעצם להתחיל לנסות לאפיין את החשיבות של הגנום הלא מקודד, ה-98% מהגנום, לתהליך קביעת המין, להתחיל לאפיין איזה אזורים בגנום חשובים ונחוצים, על מנת שקביעת המין תהיה תקינה, וזה יאפשר לנו בעתיד ללכת בחזרה לחולים ולעשות עליהם בדיקות של whole genome sequencing, כלומר ריצוף של כלל הגנום, ולחפש בכּלל הגנום את המוטציות שגרמו להם להיפוך מין.

‏יש כאלה שיבואו וישאלו, אוקיי, עשיתם exome sequencing של 2% מהגנום ולא מצאתם מוטציה, תלכו לעשות whole genome sequencing ותמצאו שם את המוטציה. ואנחנו באמת עושים את זה, אבל הבעיה היא שלמרות שכולנו בעצם מאוד דומים אחד לשני, יש שינויים בין אדם לאדם שחלקם לא משמעותיים וחלקם עושים שינויים שהם מאוד קטנים ולא משפיעים, וחלקם כנראה שכן משפיעים. אבל כשאנחנו עושים whole genome sequencing על אדם, אנחנו מוצאים מאות שינויים ב-DNA, ומאוד קשה לשים את האצבע, מה מתוך המאות שינויים האלה, זה שינויים שהם סתם רנדומליים ועשו שאני אהיה קצת יותר גבוהה או קצת יותר חכמה, ומה מהשינויים האלה זה שינויים שבעצם גרמו להיפוך מין. לכן אנחנו משתמשים במודלים עכבריים ומנסים לאפיין את החשיבות של הגנום הלא מקודד לתהליך קביעת המין.

‏אנחנו משתמשים במעבדה בשיטת הקריספר, זו שיטה של עריכת גנום חדשנית, שזכתה השנה, בשנת 2020, בפרס נובל, על מנת לערוך שינויים גנטיים בגנום של העכברים, להכניס להם רצפים, להוריד מהם רצפים, ולראות איך זה משפיע על קביעת המין ועל ההתפתחות של הגונדות.

‏לסיכום, אני מקווה שהצלחתי לעניין אתכם ולגרום לכם להבין טוב יותר מה ההבדלים בין זכר ונקבה ואיך מתפתח זכר ונקבה במהלך ההתפתחות העוברית, וכולי תקווה שהמחקר שלנו יצליח לשפוך אור גם על תהליך קביעת המין ועל אנשים עם היפוך מין שבעצם אנחנו לא מצליחים למצוא בהם את המוטציה, אבל יותר מזה, שהוא יצליח לעזור לנו להבין מה זה ה-98% האלה של הגנום שאנחנו סוחבים מדור לדור בכל אחד מתאי הגוף שלנו, ואיך הם מתפקדים בבקרה על ביטוי של גנים שכולנו יודעים שהם מאוד חשובים לכל תפקוד שיש לנו בגוף.

‏אנחנו יודעים היום שהרצפים האלה הם חשובים ושיש להם תפקוד, אבל עדיין רחוקים מאוד מאוד מלהבין מה הם עושים, ולכן למחקר הזה יש פוטנציאל עצום בלהבין את החשיבות והתפקוד שלהם.

‏[אות מוזיקלי]

‏קריין: תודה שהאזנתם ל"בר-דעת", אפליקציית הפודקאסטים של "בר-אילן". אנו מקווים שנהנתם, החכמתם ולמדתם משהו חדש. עוד הרבה פודקאסטים מעניינים מחכים לכם באפליקציה, אז תמשיכו להאזין לנו.

‏"בר-אילן", משפיעים על המחר - היום.

לעוד פרקים של הפודקאסט לחצו על שם הפודקאסט למטה

Comments


אוהבים פודטקסטים? הישארו מעודכנים!

הרשמו וקבלו עדכונים לכל תמלולי הפודקאסטים

תודה שנרשמת

  • Whatsapp
  • Instagram
  • Facebook

כל הזכויות שמורות © 

bottom of page